ALK重排肺腺癌轉化為高級別大細胞神經內分泌癌，再次檢測發現ALK變異獲益靶向治療
來源:
繪真醫學
發布於：江蘇省
3-5% 的非小細胞肺癌（NSCLC）病例會發生間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排，對 ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI，如阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼）高度敏感。對這些治療的耐藥性很常見且幾乎不可避免，這是由基因變異和組織學轉化引起的，尤其是小細胞肺癌（SCLC）。本文描述了三例ALK重排NSCLC在ALK-TKI治療後轉變為高級別大細胞神經內分泌癌（LCNEC）的罕見耐藥機制。這些患者既表現出組織學轉化，又表現出靶向ALK突變，例如L1196M、D1203N和L1198F，強調了雙重耐藥機制。將LCNEC轉化確定為耐藥機制強調了個性化治療策略的重要性。LCNEC轉化病例的臨床結果各不相同，一些患者對化療反應不佳，凸顯了這種轉化的侵襲性。疾病進展時定期進行組織再活檢可以通過識別耐藥機制來指導治療選擇。在無法進行組織活檢的情況下，液體活檢可以作為監測分子耐藥性的替代方案。這些發現提倡采用適應性治療方法，整合分子和組織學評估，以優化ALK重排NSCLC患者的預後。
背 景
間變性淋巴瘤激酶（ALK）是一種酪氨酸激酶，可在多種腫瘤類型中異常表達。約 3%-5% 的非小細胞肺癌（NSCLC）病例會發生涉及2號染色體上ALK基因位點的染色體重排。ALK重排的NSCLC對ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）高度敏感。第二代和第三代ALK-TKI，包括阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼，現已成為晚期疾病的主要系統治療手段，與第一代ALK抑制劑克唑替尼相比，療效更佳。雖然缺乏新型ALK-TKI之間的直接比較，但這四種藥物都是可行的治療選擇。盡管取得了上述進展，但獲得性耐藥幾乎是不可避免的，其驅動因素包括靶向基因變異和脫靶機制，包括各種旁路通路和組織學轉化。組織學轉化為高級別神經內分泌癌，尤其是小細胞肺癌（SCLC），是最常見的形式，主要見於表皮生長因子受體（EGFR）突變腫瘤。轉化型SCLC的侵襲性臨床行為與新發SCLC相仿。然而，流行病學數據顯示，非吸煙者和既往吸煙者中發病率都很高。
Fujita等人描述了首例ALK重排NSCLC轉化為SCLC的病例。患者接受阿來替尼治療。組織學轉化後，患者接受聯合化療，獲得部分緩解。高級別肺神經內分泌癌，包括SCLC和大細胞神經內分泌癌（LCNEC），以其侵襲性和不良預後而聞名。雖然SCLC通常對化療有良好的反應，但LCNEC的治療結果各不相同，治療選擇通常依賴於從NSCLC或SCLC試驗推斷出的指南。在疾病進展時進行組織活檢以辨別分子耐藥機制已獲證對制定針對致癌基因驅動的肺癌的個性化治療和確認從侵襲性較低的疾病到侵襲性較高的疾病的組織學轉化很有價值。
本報告中介紹了三例ALK重排肺腺癌（LUAD）患者，這些患者在接受ALK-TKI治療後轉變為高級別LCNEC。這些病例還出現了靶向耐藥突變，這意味著存在兩種不同的耐藥機制。
研究方法
研究人員對 2015 年 9 月至 2023 年 12 月期間在米蘭國立腫瘤研究所Fondazione IRCCS接受治療的晚期ALK重排NSCLC患者進行了回顧性分析，以確定在ALK-TKI治療後組織學轉化為高級別肺神經內分泌癌的ALK重排NSCLC。從電子病歷中提取並審查了人口統計數據、詳細治療過程和臨床分子檢測報告。共確定了 71 名ALK重排的晚期NSCLC患者。詳細的臨床和分子特征見表1。患者診斷時的中位年齡為 53 歲，大多數為女性（37 名患者，52%）且從不吸煙（50 名患者，70%）。所有患者均以ALK-TKI作為一線治療：51 名患者（72%）使用阿來替尼，12 名患者（17%）使用克唑替尼，8 名患者（11%）使用塞瑞替尼。19 名患者（27%）在治療進展時接受了新的活檢。研究人員發現 3 例轉化為LCNEC。本文患者均未轉化為SCLC（圖1–3）。
▲圖1 案例1治療時間表、疾病過程、分子分析和圖像的摘要
▲圖2 案例2的治療時間表、疾病過程、分子分析和圖像的總結
▲圖3 案例3治療時間表、疾病過程、分子分析和圖像的總結
▲表1 患者的臨床特征
病例1
患者女，53 歲，白人，2020 年 4 月因頭痛和言語障礙就診。腦磁共振成像（MRI）顯示存在多處腦病變，最大的病變位於腦橋中線區域，大小為 13 mm。全身CT顯示右下肺葉有 37 mm病變，右乳腺有 16 mm轉移瘤。對右乳腺病變進行活檢，組織學檢查顯示肺腺癌
▲圖4 LCNEC病例的組織學特征（A：病例1；B：病例2；C：病例3）
病例2
患者男，43 歲，白人，從不吸煙，診斷患有LUAD（FISH檢測到TTF1+、p40-、 EGFR wt和ALK重排）。由於轉移到腦、骨和淋巴結，根據AJCC第 8 版的分期為cT2bcN1cM1cIVB。從 2015 年 12 月到 2016 年 12 月，患者在ASCEND-7 II期試驗中接受每日 750 mg塞瑞替尼一線治療，最佳反應為疾病穩定（SD）。在腦部疾病進展後，患者接受了全腦放療，並從 2017 年 1 月至 2019 年 1 月每天接受 180 mg布格替尼治療，獲得部分緩解（PR）。2019 年 2 月，CT掃描顯示骨和彌漫性肝轉移。肝活檢證實了組織學轉化，存在大細胞癌，並表達神經內分泌標志物（TTF1+、嗜鉻粒蛋白A+、突觸蛋白+、Rb1+、CyclinD1+，Ki67為 30%），並診斷為LCNEC（圖4B）。DNA和RNA NGS顯示存在ALK靶向耐藥突變D1203N（AF 30%）。患者接受髖骨病變姑息放療，由於存在ALK易位，於 2019 年 3 月開始每日服用 100 mg洛拉替尼，獲得部分緩解（PR）。2020 年 1 月，影像學評估顯示肝髒病變進展。2020 年 3 月，新的活檢證實了LCNEC的診斷（12 個有絲分裂/10HPF，Ki67 68%，嗜鉻粒蛋白A+，突觸蛋白+）。DNA和RNA NGS顯示存在兩個ALK靶向耐藥突變，ALK L1198F（AF 23%）和 L1196M（AF 23%），以及TP53 c.1024C>T（AF 6%）。2020 年 3 月開始每 21 天進行卡鉑（AUC5 第 1 天）、紫杉醇（175 mg/mq 第 1 天）、阿替利珠單抗（1200 mg，第 1 天）、貝伐珠單抗（15 mg/kg，第 1 天）的系統治療，但出現早期肝病進展。鑒於克唑替尼對ALK L1198F的已知活性和有限的治療選擇，2020 年 6 月，患者開始每天兩次服用 250 mg克唑替尼治療。然而，早期腦影像學顯示腦膜疾病進展。由於臨床症狀惡化，患者於 2020 年 7 月死亡。
病例3
患者女，46 歲，西班牙裔，輕度吸煙，因轉移至軟組織、淋巴結、乳腺、骨骼和腦部，根據AJCC第 8 版被診斷為LUAD（TTF1+、p40-、GATA 3-、突觸素-）、cT1ccN3cM1c、IVB期。DNA和RNA NGS顯示EML4-ALK融合。2020 年 9 月，患者開始接受阿來替尼治療，每日兩次，每次 600 mg。3 個月後，患者出現局限於乳腺的寡進展性疾病，接受立體定向放療，繼續使用阿來替尼並取得部分緩解。2022 年 2 月，新的CT掃描顯示疾病進展，出現新的淋巴結、乳腺和卵巢病變。淋巴結活檢顯示大細胞癌，表型為LCNEC（TTF1+、嗜鉻粒蛋白 A+、突觸素+、Rb1+、CyclinD1-和Ki67 65%，圖4C）。DNA和RNA NGS檢測發現ALK L1196M（AF 31%）和ALK易位。從 2022 年 2 月到 2022 年 12 月，患者每天接受 100 mg洛拉替尼治療。2022 年 12 月，影像學評估顯示肝髒和軟組織疾病進展。其中一個病變的活檢證實了LCNEC（TTF1+、嗜鉻粒蛋白 A+、突觸素+）。2023 年 2 月開始使用卡鉑（AUC 5，第 1 天）-依托泊苷（100 mg/mq 第 1-3 天，每 21 天進行一次）化療，但由於疾病廣泛進展和惡化，在 2 個周期治療後停止，最終患者於 2023 年 7 月死亡。
討 論
本報告描述了三例ALK重排NSCLC晚期病例，這些病例在ALK-TKI治療後轉變為高級別LCNEC。這三例病例均發生了靶向ALK突變：兩例患者發生L1196M，一例患者發生D1203N和L1198F。這些病例占研究人員所在機構自 2015 年以來治療的ALK重排LUAD患者的 4%（3/71 例）。通過這項分析，研究人員能夠評估患者群體中這種組織學轉化的發生率和特征，有助於更好地了解ALK重排NSCLC的耐藥機制。由於這些患者腦部疾病進展的發生率很高，准確估計這種耐藥機制的真實流行率具有挑戰性，限制了腫瘤再次活檢的可行性。