“獸爺” 創新藥研發不是這麼看的

金融界

萬象大會年度獲獎創作者,北京富華創新科技發展有限責任公司官方帳號

來源：微信公眾號“獸樓處”(本文全部圖片均可點擊放大觀看)

作者不經過調查，便草率得出君實生物的“唯一”目標是研發抗PD-1單抗(圖表1)。對於創新藥研發企業來說，孤注一擲研發單一項目風險極高。根據Nature(自然)旗下期刊NatureReviews Drug Discovery於2019年8月發表的文章“Trends in clinical success rates and therapeutic focus”統計，對於抗腫瘤藥(anticancer)，從臨床I期試驗到最終上市的成功率僅有9%(圖表2)。創新藥企業通常會同時進行多個創新藥的研發，做到“東方不亮西方亮”，以分散風險。

圖表2. 不同治療領域和臨床階段的藥物上市概率

來源：Nat. Rev. Drug Discov.，中康產業資本研究中心

在2012年10月創立之初，君實生物就至少擁有兩個項目：(1)共同開發的重組人源化單抗UBP1213，靶向BLyS(B淋巴細胞刺激因子)，潛在治療系統性紅斑狼瘡(SLE)，對標美國FDA於2011年批准上市的人源抗BLyS單抗belimumab(貝利木單抗)；(2)重組人源化PD-1單抗JS001(即後來的特瑞普利單抗)。

截至目前，君實生物主要通過自主研發，結合少量共同開發和權益引進，已經建立具有一定規模的產品研發管線，20+項目覆蓋腫瘤、慢性疾病、自身免疫、神經系統和抗感染5大治療領域(圖表3)。產品管線中的多個項目，如PD-1單抗JS001、PCSK9單抗JS002、新冠病毒S蛋白中和抗體JS016等，在國內處於領先水平。

圖表3. 君實生物的產品研發管線概況(2020.11.13)

來源：公司官網，中康產業資本研究中心

對於創新藥企業未盈利的認知

圖表4. 原文不當言論之二

來源：微信公眾號“獸樓處”

作者在此處暴露出對於創新藥企業，特別是生物技術公司的認識不足，也顯示出對於資本市場政策的生疏。

創新藥的研發過程漫長，通常包括靶點確證，先導化合物合成、篩選與優化，臨床前研究，提交臨床試驗申請，I-III期臨床試驗，提交上市申請，以及上市後監測(圖表5)。研發周期通常曠日持久，而且需要耗費大量的資金，尤其是III期臨床試驗環節。對於創新藥，業界在多年前便有“3個10”的通俗說法，即研發持續10年、耗費10億美元、銷售額10億美元。在有創新藥上市之前，虧損是創新藥研發企業的“常態”
。即使有少數企業提供CRO(合同研究)服務，或者代理其他企業成熟產品，但往往仍是入不敷出，還分散了研發精力。

圖表5. 創新藥研發過程示意

來源：PhRMA，中康產業資本研究中心

雖然風險投資/私人股權投資(VC/PE)能夠給部分創新藥研發企業提供一些資金，但仍然不能充分滿足需求，而且限制了企業的研發規模。鑒於創新藥行業的特殊性，港交所效仿美國NASDAQ，在2018年4月修改上市規則，允許未盈利的生物技術公司上市
。2018年7月，專注於研發病毒治療藥的歌禮制藥在港股上市，成為內地首家“吃螃蟹”的生物技術公司。緊隨其後，君實生物於2018年12月登陸港股。截至2020年11月13日，共有24家未盈利生物技術公司在港股上市，包括百濟神州、信達生物、康希諾生物、君實生物、康方生物、複宏漢霖、諾誠健華、康寧傑瑞、再鼎醫藥、藥明巨諾等，基本囊括了中國知名的生物技術公司。後來，部分企業如百濟神州、信達生物、君實生物等，因為有創新藥上市，從股票代碼中去除了“B”標記。

科創板是上交所參考美國NASDAQ、港交所的有關規定，結合內地實際情況，獨立於現有主板市場推出的新設板塊，主要服務於符合國家戰略、突破關鍵核心技術、市場認可度高的科技創新企業。生物醫藥是科創板重點支持的產業之一
。2020年7月15日，君實生物在科創板上市，依據第五套上市標准
：預計市值不低於人民幣40億元，主要業務和產品需經國家有關部門批准，市場空間大，目前已經取得階段性成果。君實生物首日股價上漲172.07%，收於每股151元，市值達到1300億元，這反映了資本市場對於公司的認可。

對於中國創新藥研發生態的認知

圖表6. 原文不當言論之三

來源：微信公眾號“獸樓處”

中美兩國的國情不同，發展水平不同，研發費用不能簡單比較
。中國本土創新藥研發過程(圖表5)中各項費用幾乎全部低於美國，尤其是人力資源和早期的環保成本。

此處以恒瑞醫藥的創新化藥，VEGFR-2抑制劑阿帕替尼為例進行比較，臨床試驗申請(IND)於2006年4月獲受理，2007年4月獲得批准；上市申請(NDA)於2011年8月獲受理，2014年8月獲批上市，用於治療既往至少接受過2種系統化療後進展或複發的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌(GEJC)患者。後來又拓展適應症，針對既往接受過至少一線系統性治療後失敗或不可耐受的晚期肝細胞癌患者，開展III期臨床試驗。根據公司2020年2月14日發布的公告(臨 2020-014)，阿帕替尼項目投入的全部研發費用約3.32億元人民幣，而且這包括了前後2個適應症的開發。

君實生物的拓益開發時間較晚，考慮到貨幣通脹，再加上生物藥研發成本稍高於化藥，12億元幾乎是阿帕替尼研發費用的4倍，給人感覺似乎還多花了一些，並不算少。

圖表7. 原文不當言論之四

來源：微信公眾號“獸樓處”

2015年1月21日，君實生物關於重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液的臨床試驗申請
(CXCL1400138)獲得原國家食藥監局(CFDA)受理，注冊分類為1類治療用生物制品。2016年1月14日，CFDA發送臨床試驗批件。君實抗PD-1單抗的臨床申請從提交到獲批不滿一年，相對於以前的創新藥可能略快。

應當承認，君實生物確實比較幸運，適逢中國藥監政策大刀闊斧的改革時代
。2015年8月，國務院發布關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(國發〔2015〕44號文)，即藥監政策改革綱領44號文，其中重要的一方面就是加快藥品審評審批，解決申請積壓的問題
。

2018年7月，國家藥監局(NMPA)發布《國家藥品監督管理局關於調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告(2018年第50號)》，提出臨床試驗申請60日默示許可制
。按照政策規定，自受理繳費之日起60日內，未收到藥審中心(CDE)否定或質疑意見的，申請人可以按照提交的方案開展臨床試驗。相對於美國FDA的30日默示許可制，中國的政策已經比較謹慎。2018年11月3日，CDE官網公布了首批臨床試驗申請默示許可。假如君實的臨床試驗申請晚些提交，還可以更快(60天內)。

對創新藥臨床試驗的認知

圖表8 原文不當言論之五

來源：微信公眾號“獸樓處”

根據國家現行藥物臨床試驗管理規範(GCP)，不良事件(AE, adverse event)是指患者或臨床試驗受試者在接受一種藥品後發生的任何不良醫學事件，但不一定與治療有因果關系
。不良事件可以是任何無益或非期望體征(包括實驗室檢測發現異常)、症狀或在藥物使用期間伴隨發生的暫時疾病，無論這種疾病是否與藥物有關
。可見“不良事件”的定義相當寬泛，包括了多種情況。在一般情況下，不良事件與不良反應可以通用。

“所有不良反應發生率”指臨床研究中，所有研究者判斷的所有級別不良事件發生的概率
，根據與治療的關系，包括肯定相關、很可能相關、可能相關、可能無關和無法判定。可見這一概念的覆蓋範圍也是相當廣泛。

俗話說“是藥三分毒”，因為人體生命過程極其複雜，幾乎使用任何藥物都會出現不良事件。在抗腫瘤藥物，人們熟知化療都會帶來嚴重的不良反應
，包括嘔吐、脫發、中性粒細胞減少等，甚至需要使用其他藥物來緩解這些不良反應。靶向藥物相對於化療有了很大進步，通常只與1個或幾個靶點發生作用，但這並不意味著與其他靶點絕對沒有作用，只是相對於主要靶點較弱而已。即使是抗PD-1/PD-L1單抗這樣的靶向藥物，仍然有較多的不良反應，如Keytruda(可瑞達，K藥)在說明書中標注的單藥治療常見不良反應包括：疲倦、肌肉骨骼疼痛、食欲減退、瘙癢、腹瀉、惡心、皮疹、發熱、咳嗽、便秘等。特瑞普利單抗的“所有不良反應發生率”屬於同類藥物中較低水平
(圖表9)。

圖表9. 國產PD-1單抗關鍵臨床中不良反應發生率

來源：公開信息，中康產業資本研究中心

不良事件對於創新藥來說基本是無法避免的，關鍵是評估風險/獲益
，當獲益的意義或價值超過風險，使用藥物相對合理時，藥品便可以獲批上市，而不能因噎廢食
。

創新藥臨床試驗對於受試者有一定的入排標准，必須滿足嚴格的條件才能入組
。君實生物在3項臨床I期試驗中評估了輕度肝腎功能異常患者的藥代動力學。為患者安全考慮，在關鍵注冊臨床研究(II期試驗有條件上市)中排除了中重度肝功能或腎功能異常患者。

特瑞普利單抗說明書中對於特殊人群用藥做出明確說明
：在中重度肝/腎功能損傷患者中的安全性和有效性尚未建立，不推薦使用；輕度肝/腎功能損傷患者應在醫生指導下謹慎用藥。公司將肝/腎功能損傷患者作為重要的缺失患者人群納入上市後風險管理計劃，強調臨床醫生在上市後真實世界使用特瑞普利單抗時，應根據個體患者的實際情況，注意監測和管理，同時嚴格按說明書執行免疫相關器官毒性管理指南。

關於與禮來的合作

圖表10. 原文不當言論之六

來源：微信公眾號“獸樓處”

君實生物新冠中和抗體的研發進展較快，今年2月初就開始推進抗體產業化工作，3月即與中科院微生物研究所正式簽訂了共同開發新冠中和抗體的合作協議，從康複期病人體內快速篩選並在體外重組表達具有高度病毒中和能力的全人源單抗JS016。臨床前研究顯示，JS016對新冠病毒刺突蛋白(S蛋白)的受體結合區域(RBD)表現出極高的特異性親和力，達到nM水平，能夠搶先與病毒結合，從而從源頭阻斷病毒入侵宿主細胞。在有效性方面，JS016在恒河猴動物感染實驗中表現出治療和預防效果，相關數據在線發表於國際權威期刊Nature(自然)，這是全球首個報告新冠中和抗體的非人靈長類動物實驗結果
，引發社會廣泛關注。

鑒於美國嚴峻的疫情，以及各大跨國藥企針對新冠防治展開的研發競賽，禮來(Eli Lilly)以高價與君實生物就JS016達成合作完全可以理解，研發成功將會給禮來帶來巨大的社會聲譽和經濟利益。然而，禮來的老夥伴信達生物在新冠中和抗體上的研發較為緩慢，禮來在5月初與君實生物達成合作完全在情理之中
。

根據禮來發布的新聞公告，其停止的是自研中和抗體LY-CoV555(LY3819253)與瑞德西韋的聯合用藥試驗ACTIV-3，並未影響與君實生物合作研發的JS016。

圖表11. 禮來對於暫停自研中和抗體臨床試驗的說明

來源：禮來制藥，中康產業資本研究中心

君實生物與禮來合作研發的JS016(禮來研發代碼為LY-CoV016，LY3832479)的II期臨床研究BLAZE-1(NCT04427501)仍在進行中，針對LY-CoV555+LY-CoV016聯合用藥，在近期被確診的新冠肺炎門診患者中進行評估。根據clinicaltrials.gov網站顯示，NCT04427501試驗信息在11月10日進行了更新，患者仍在招募中。

圖表12. 禮來與君實合作抗體的研發進展

來源：禮來制藥，中康產業資本研究中心

結 語

我國創新藥發展尚處於初期階段，加上處於資本市場關注焦點，行業出現一些瑕疵、引起一些爭議在所難免。微信公眾號“獸樓處”雖然大膽嘗試對中國創新藥行業進行解讀，勇氣可嘉，然而囿於對行業和國家政策的認知，文章表述難免偏頗。本文嘗試對原文中不當之處略加解釋說明，希望能夠增進公眾對於中國創新藥行業的了解，進而擁護並支持創新藥研發。畢竟，高昂的新藥費用的下降，離不開這些研發者、企業背後的付出。

向孜孜不倦、勇敢無畏的中國創新藥研發者致敬，祝中國創新藥行業明天更美好！