為什麼長時間不睡覺會「困死」？答案竟然在腸道 ｜ 一周資訊

這是為您帶來的第31期資訊！

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缺覺短命，竟是因為影響了腸道？口服抗氧化劑或可逆轉這種損傷。

8萬人研究揭示膽結石增加罹患肝癌和胰腺癌的風險！你還敢不吃早餐嗎？

神藥再發威？二甲雙胍可以有效治療KRAS突變型結直腸癌！

還在報復性熬夜？你熬的不是夜，是命

晚上不想睡，白天起不來，這是很多年輕人的現狀。在結束了一天的工作，回到家往往已經是8、9點了，可供自己自由支配的時間少得可憐，為此，很多人選擇了「報復性熬夜」，企圖以犧牲睡眠的時間來獲取更多娛樂時間。

眾所周知的是，睡眠不足會帶來疲憊、頭疼、記憶力下降、無法集中注意力等不良影響，嚴重的可能導致猝死（天天熬夜修仙的你怕了嗎？）。不過，為什麼不睡覺會死？這個問題始終沒有答案。

近日，一項由哈佛大學醫學院研究團隊開展並在線發表在Cell雜誌的研究，揭示了缺覺會導致大量活性氧（ROS）在腸道積累，觸發一系列應激反應，並最終導致實驗動物早死。此外，研究還發現通過口服抗氧化劑，可以在不補充睡眠的情況下保證正常壽命（這難道是修仙黨的福利？）。

圖1：研究在線發表於Cell

為了研究睡眠會對動物產生怎樣的影響，研究人員先是以果蠅為模型，採用了一種熱刺激抑制果蠅睡眠相關神經，結果發現，正常環境下能活約40天的果蠅，剝奪睡眠後就只能活20天左右。

圖2：正常環境下能活約40天的果蠅，剝奪睡眠後就只能活20天左右

研究者對果蠅進行解剖後發現，與正常果蠅相比，缺覺果蠅內臟中ROS水平明顯增加了，而且主要集中在腸道。

圖3：ROS水平明顯增加，主要集中在腸道

ROS會導致大分子損傷，研究人員在腸道中檢測到DNA損傷、應激顆粒、溶酶體以及細胞凋亡和壞死標誌物升高。該現象在小鼠模型中也得到了驗證。

那是不是保持ROS不暴增就還能快樂修仙？為了證實這一點，研究人員給果蠅餵食了53種有抗氧化活性的化合物，發現其中有11種能夠幫助缺覺的果蠅活到正常水平。在哈佛醫學院的官方新聞稿中，研究人員指出褪黑素、硫辛酸、以及NAD在清除腸道ROS上，特別有效。

圖4：睡眠剝奪導致實驗動物腸道內積累ROS，促進死亡服用抗氧化劑可逆轉

不過，值得一提的是，如果果蠅本身不缺覺，這些補充劑並不會影響它們的壽命（也就是說，正常人吃是不會延長壽命的）。

為了驗證這一保護機制是來自腸道，研究人員又通過基因改造的技術，讓果蠅的腸道里大量表達抗氧化酶。結果顯示，即便缺少睡眠，這些果蠅也不會過早死亡。

不過，該研究仍存在一些尚未解決的問題，如為何缺覺會使ROS在腸道大量積累，積累ROS又是如何致命的？也許在不久的將來，研究人員基於這一發現，能夠開發出一種全新的藥物，緩解缺覺症狀。

但現在，還是好好睡覺吧！

膽結石增加肝癌和胰腺癌風險！

膽結石，又稱膽囊結石，指膽道系統包括膽囊以及肝內外膽管的任何部位發生結石的一種疾病，是消化系統的一種常見病、多發病。

近期，一項由北京協和醫學院和唐山市開灤總醫院等聯合開展並在線發表在Liver Int的近8萬人研究顯示，膽結石會增加罹患肝癌和胰腺癌的風險（那些長期不吃早餐的朋友，是不是開始瑟瑟發抖了）。

圖5：研究在線發表於Liver Int

該研究共納入2006年79809例接受膽囊超聲檢查的男士，2005例被檢出膽結石（1857例既往患有膽結石，148例既往接受過膽囊切除術），他們在參與研究時均無胃腸道癌症。研究採用以年齡為時間尺度的Cox比例風險模型，評估篩查發現的膽結石與胃腸道癌症之間的關係。

平均隨訪11年期間，研究發現1264例患者罹患胃腸道癌症，其中包括303例肝癌和94例胰腺癌。研究結果顯示，經篩查檢出的膽結石增加了128%罹患肝癌的風險（HR 2.28；95％CI 1.20-4.33， P=0.012）。

胰腺癌和膽結石之間沒有顯著的正相關性（HR 2.19 ；95％CI 0.95-5.05，P=0.065），但在非糖尿病人群中，膽結石增加了116%罹患胰腺癌的風險（HR 2.60；95％CI 1.12-6.01，P=0.026）。

表1：膽結石與胃腸道癌症之間的關係

研究還發現，在未校正模型中，膽囊切除術還增加19.2%的罹患小腸癌風險，不過因病例數少，未行多因素分析。

為什麼膽結石會增加罹患胃腸道癌症的風險？這可能與膽結石導致膽汁酸積聚，而膽汁酸失調，緩慢誘導肝細胞代謝轉化，增加肝臟氧化應激水平，導致DNA損傷、線粒體損傷以及破壞肝細胞膜，膽汁酸受體抗炎作用喪失等有關，這些均促進了肝癌的發生。

此外，膽結石可能導致膽囊的慢性炎症，並常繼發腸道感染，最終增加癌症風險。膽囊切除術後或會導致持續的膽汁進入腸道，改變代謝激素水平，從而增加胃腸道癌風險。

既往多項研究已證實膽結石與飲食和生活習慣息息相關，其中，高脂、高糖、高蛋白、低纖維飲食會增加膽結石的發生率。相關研究也表明，肥胖越嚴重，其膽結石發病率越高。既往膽道感染史、吸菸、飲酒等也會增加膽結石發生風險。

所以，從今天開始，戒菸戒酒，管住嘴，邁開腿！

二甲雙胍有效治療KRAS突變型結直腸癌

二甲雙胍是2型糖尿病防治指南中推薦的一線用藥，它不但能有效緩解患者的胰島素抵抗、降低血糖，還能改善血脂代謝、減少心血管併發症發生幾率。

近幾年來，二甲雙胍在腫瘤治療和抗衰老等領域展現出驚人的療效，被不少人奉為「萬能神藥」，最近，「神藥」又被挖掘出新效果。由中山大學中山醫學院研究團隊開展並在線發表在PNAS上的研究表明，接受標準抗腫瘤治療、合併糖尿病的KRAS突變型結直腸癌（CRC）患者，服用二甲雙胍的中位生存時間比服用其他降糖藥物延長37.8個月。

圖6：研究在線發表於PNAS

CRC是全球第三大最常見的惡性腫瘤，也是癌症死亡的主要原因之一。KRAS基因突變是導致腫瘤轉移、復發的關鍵因素，既往數據統計，CRC患者的KRAS基因突變機率高達30%-50%。

此前大量臨床研究表明KRAS突變型CRC患者未能從抗EGFR靶向治療中獲益，總體生存率較差。研髮針對KRAS突變型CRC患者的治療方案和藥物，是提高其治癒率、降低死亡率的關鍵。

二甲雙胍作為一種潛在的新型抗腫瘤藥物，在既往研究中已顯示出良好的治療療效，但在CRC臨床實驗中其治療作用存在差異和爭議。

該研究回顧性分析了2335例轉移性結直腸癌（mCRC）患者中的282例2型糖尿病患者的病歷，將這些患者根據降糖藥的使用情況分為非使用組和使用組。

研究發現降糖治療可以改善糖尿病mCRC患者的總生存期（OS），僅使用二甲雙胍的mCRC患者的OS比未患有糖尿病的患者OS長17.5個月（HR 0.622；95％CI

0.414-0.933）。此外，研究人員還使用Kaplan-Meier分析計算了中位生存時間，發現使用二甲雙胍的KRAS突變型mCRC患者的OS比使用其他降糖藥患者長37.8個月（P<0.001），中位無進展生存期（PFS）延長了8.1個月（P=0.010）。

圖7：二甲雙胍的使用顯著延長KRAS突變型CRC患者的OS和PFS

然而，值得一提的是，二甲雙胍的使用並不能改善KRAS野生型CRC患者的OS和PFS。

圖8：二甲雙胍的使用並不能改善KRAS野生型CRC患者的OS和PFS

與臨床分析一致，在細胞模型和PDX模型中，研究人員發現二甲雙胍主要在KRAS突變型細胞和腫瘤中積累，但不在KRAS野生型細胞和腫瘤中蓄積。

該研究結果為KRAS突變型CRC患者受益於二甲雙胍治療提供了依據。目前該研究團隊正進行前瞻性臨床試驗，將為二甲雙胍的使用提供更直接的證據。

參考來源：

<1>Alexandra Vaccaro et al., (2020), Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut, Cell.doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.049

<2>Sleep, Death and……the Gut?,Retrieved June 4,2020.doi:https://hms.harvard.edu/news/sleep-death-gut

<3>Zhao X, Wang N, Sun Y, et al. Screen-Detected Gallstone Disease and Risk of Liver and Pancreatic Cancer: The Kailuan Cohort Study. Liver Int. 2020 Apr 6.

<4>Jinye Xie et al. Metformin selectively inhibits metastatic colorectal cancer with the KRAS mutation by intracellular accumulation through silencing MATE1. PNAS (2020).

doi:https://doi.org/10.1073/pnas.1918845117

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